Ericsson Linhares
Professor Adjunto da UFRJ
 
 Sobre a regulação do ciclo menstrual *
 
 
( * )  Texto publicado originalmente em inglês no Jornal Brasileiro de Ginecologia, 95 (3): 63 – 64, 1985   JBGCA8/3 645
 
    Considerando que os conceitos atuais sobre o equilíbrio hipófise-ovário no decorrer do ciclo menstrual implicam em aceitar-se um duplo papel de feed-back exercido pelos estrogênios, ora negativo, ora positivo, com todas as complexidadess em decorrência disto, pareceu-nos que existe uma outra maneira de interpretar os níveis dos principais hormônios envolvidos, tal como são determinados hoje, porém com explicação inteiramente diversa.  A figura mostra os níveis plasmáticos de FSH, LH e estradiol, obtidos com métodos RIA rotineiros, e embora de modo semi-esquemático, para um ciclo de 30 dias, verifica-se que está de acordo com o descrito pelo consenso dos trabalhos a este respeito. 
 
 
 

    A produção de LH é estável: na mulher, como no homem, estabelece-se individualmente na dependência direta dos níveis de androgênios.  Deve-se admitir que isto inclua os C-19 da supra-renal.  Assim, nos limites da normalidade, haveria um padrão constitucional (biotipológico) de LH  &  C-19 em cada indivíduo.  A diferença sexual, aceitando-se um padrão próprio da supra-renal idêntico nos dois sexos, seria determinado através das respostas particulares das células de Leydig de um lado, e de suas correspondentes no ovário, de outro.  Como correspondentes no caso teríamos as células do estroma, participando na esteroidogênese cíclica, e as células hilares (sabidamente idênticas às células de Leydig) provavelmente com uma produção mínima porém regular de C-19. 

    A produção de FSH é do mesmo modo estável no homem, porém é cíclica na mulher.  A razão da diferença encontra-se obviamente na gônoda: enquanto o FSH no testículo regula a espermatogênese, uma função contínua, o mesmo hormônio produz no ovário o crescimento e maturação dos folículos para obtenção da rotura de um deles e consequente ovulação, fato que se repete a intervalos regulares na espécie humana).  Na mulher o FSH evolui de forma ondulatória, isto é, sobe e desce ritmicamente na dependência dos níveis de estrogênios produzidos no aparelho folicular sob seu estímulo.  A primeira elevação é pré-menstrual, quando tem início o desenvolvimento dos folículos para o ciclo seguinte.  Este é o único período (cerca de 5 dias) durante o qual em mulheres normais o teor de FSH é superior ao de LH.  A partir deste momento o FSH decresce lentamente até o ponto em que o estradiol atinge sua secreção máxima, por simples feed-back negativo.  No esquema, cena do 14º dia. 

    Sob o estímulo FSH um grupo de folículos desenvolve-se paticularmente, e em especial um deles, destinado à maturação máxima e ovulação, por mecanismo ignorado por inteiro.  Verificou-se a presença de FSH titulável no líquido folicular, porém não de LH.  A esteroidogênese é completa, isto é, atinge-se a secreção de C-18 na granulosa, mercê do fornecimento sempre presente de precursores C-19 (repetimos, de origem ligada ao LH).  A camada granulosa folicular é que encerra a capacidade de sintetizar estrogênios, termo final da esteroidogênese, representados sobretudo pelo mais ativo, o estradiol. 

    O estradiol, que estava em seus níveis mais baixos durante a fase pré-menstrual precedente, ascende paralelamente ao crescimento do aparelho folicular, desencadeando todas as transformações periféricas características da fase proliferativa, particularmente o aspecto de expansão máxima do endométrio, atingindo capacidade plena para permitir as transformações que vão carcterizar a fase seguinte.  A elevação do estradiol, lenta e gradual, resulta na diminuição proporcionalmente lenta e gradual do FSH.  Todavia, em determinado momento correspondente à plena maturação folicular, o estradiol está em seus valores mais elevados quando se dá a ovulação e consequente colapso do folículo dominante.  Há uma queda brusca na síntese do estradiol, caindo a níveis basais por algumas horas.  Tem lugar o segundo pico do FSH, a nosso ver, portanto, pós-ovulatório.  Sem efeito estimulante refaz em proporção menor que na primeira metade a capacidade do folículo em sintetizar estradiol.  A recomposição do folículo e a luteinização que o transforma em corpo amarelo, restabelecem a esteroidogênese.  Agora porém o principal produto esteróide é o mais simples deles, isto é, a progesterona, que exige um mínimo de ações enzimáticas para sua síntese.  O estradiol volta a elevar-se momentaneamente, porém seus números então alcançam apenas cerca de 2/3 de seu pico pré-ovulatório.  Na fase luteínica o estradiol desce aos níveis basais significativamente antes da progesterona.  O estradiol não desaparece por completo (como praticamente o faz a progesterona) porque no pré-menstruo como vimos já se iniciou o crescimento dos folículos para o ciclo imediato. 

    Compreendida desta maneira a ovulação é um fenômeno inteiramente ovariano.  Entretanto, como é óbvio, a curva do estradiol reflete-se na função gonadotrófica, e exclusivamente mediante um único feed-back, negativo.  Não há necessidade de imaginar-se um outro feed-back positivo e criar-se uma complicação desnecessária e até hoje não elucidada de um duplo comportamento dos estrogênios.  Simplesmente a queda brusca do estradiol liberta de súbito o estímulo hipotalâmico mediante a descarga do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH).  Como se verificou com o emprego de GnRH em testes de reserva hipofisária, as gonadotrofinas são estimuladas simultaneamente, porém em termos das dosagens que dispomos, os números de LH são sempre significativamente maiores que os de FSH.  Compreende-se então que este é de fato o comportamento fisiológico: o pico do LH é cerca de 5 vezes maior que o pico do FSH. 

    O pico ovulatório do LH não é causa, e sim consequência da ovulação.  Reconhecidos os dois picos gonadotróficos, de que modo podemos situá-los na fisiologia conhecida?  As células da granulosa recebendo vascularização após a rotura do folículo, tornam-se capazes de promover as etapas iniciais da esteroidogênese a partir de precursores obtidos do sangue, sintetizando progesterona, ao mesmo tempo  que gradualmente perdem seu poder aromatizante e em poucos dias deixam de produzir estrogênios.  A luteinização do folículo rôto tem o significado de uma perda de atividade glandular, à semelhança da degeneração gordurosa, e assim há nítido predomínio da primeira metade da esteroidogênese, com vantagem evidente da síntese de progesterona.  Sabemos ainda que surgem em decorrência os esteróides imediatos, particularmente a 17-OH-progesterona, o melhor índice de uma luteinização ideal, e em seguida, os C-19.   Não há qualquer alteração no efeito do LH, e sim no órgão efetor, resultando em maior secreção de progesterona.   A elevação do FSH permite por algum tempo a atividade aromatase necessária à produção de estrogênios, decrescendo um e outro à medida que a fase luteínica avança.  Assim é que, tendo um período de vida útil reconhecidamente bem definido, o corpo amarelo em seus últimos dias produz apenas – e cada vez menos –, progesterona, pois o estradiol encontrado a partir de certo instante, resulta, como mencionado, de novos folículos em desenvolvimento.  Esta maneira de encarar a função do corpo amarelo permite compreender tratar-se de uma estrutura condenada a uma duração bem delimitada, razoavelmente fixa, e prescinde da presença de supostos agentes luteolíticos para justificar o fim de sua atividade.  Além disso, compreende-se que um corpo amarelo capaz somente é possível quando foi antecedido de uma função estrogênica, e pois, um aparelho folicular, normais. 

    O estudo do período final da atividade ovariana permite reunir alguns dados a serem considerados.  Na pré-menopausa, quando o ovário entra em declínio, este aparece primeiro nas células do estroma produtoras de C-19, a despeito de existirem ainda folículos primordiais disponíveis.   Assim, o primeiro esteróide a mostrar níveis diminuídos é a testosterona (seguida do estradiol) e desta maneira, na elevação gonadotrófica própria da insuficiência ovariana que se vai instalando, o LH eleva-se em primeiro lugar

    Se fizermos dosagens na pós-menopausa imediata será possível verificar que a ascenção do LH sempre precede a do FSH.  Somente quando à diminuição dos C-19 associa-se a falência folicular com níveis muito reduzidos de estradiol é que o FSH assume teores crescentes.  A elevação final do FSH é nitidamente, e sempre, maior que a do LH no climatério instalado em definitivo. 

    A existência de níveis elevados de LH explica a hiperatividade da camada reticular da córtex supra-renal, e porque os 17-CS urinários elevam-se no climatério enquanto a testosterona diminui acentuadamente. 

    No terreiro da patologia podemos do mesmo modo obter informações comprobatórias, resumidas em seguida para dois exemplos principais. 

    Na Síndrome de ovários policísticos foi demonstrado in vitro que os folículos são incapazes de converter adequadamente androgênios em estrogênios.  Quando gonadotrofinas são adicionadas ao meio de cultura, FSH intensifica a produção de estradiol das células da granulosa, enquanto o LH não tem qualquer efeito.  Se a resposta está conservada para o FSH, a causa do problema é um distúrbio no balanço FSH / LH, com LH em excesso sendo secretado, e induzindo o distúrbio ovariano com maior produção de androgênios.  A condição torna-se permanente, sendo prejudicados o desenvolvimento dos folículos, a síntese de estrogênios, e o feed-back sobre hipotálamo-hipófise.  Como resultado explica-se a observação de níveis sempre estáveis de LH, próprios do quadro. 

    Na esterilidade por hiperprolactinemia imaginou-se um efeito ao nível do ovário, com bloqueio dos receptores às gonadotrofinas.  Todavia foi demonstrado que é possível obter-se gravidez na presença de hiperprolactinemia com uso de HMG.  Em sequida deslocou-se a responsabilidade à hipófise: o bloqueio causado pela prolactina seria nos receptores ao fator hipotalâmico GnRH.  Entretanto, testes de estímulo com GnRH em mulheres com amenorréia e hiperprolactinemia mostraram resposta não obrigatoriamente nula em LH, sendo frequentemente normal.  Finalmente, o problema deve sediar-se  no hipotálamo: a hiperprolactinemia não causa a anovulação; é uma consequência, como esta, de um distúrbio hipotalâmico prévio.  A função gonadotrófica originariamente atingida é a FSH, com todas suas consequências.  Daí não há desenvolvimento folicular, não há ovulação e, pois, não há pico LH.  O emprego de bromoergoniptina corrige o distúrbio pelo fato de que a droga ao mesmo tempo que diminui os níveis de prolactina normaliza a produção de gonadotrofinas possivelmente normalizando a secreção de GnRH. 

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Referências:

1. Baldwin, D., Baldwin, D.M., Ramirez, V.D. & cols. – Pituitary responsiveness to LHRH in short-term ovariectomized rats given a single injection of estrogen – Fed. Proc. 33: 212, 1973. 

2. Everett, J.W. – Progesterone and estrogen in the experimental control of ovulation time and others features of the estrous cycle in the rat – Endocrinology 43: 389. 1948. 

3. Jewelewics, R., Ferin, M. & Vande Wiele, R.L. – Active immunization to 17- estradiol and its effects upon the reproductive cycle of the rhesus monkey – Fertil. and Steril. 25: 290. 1974. 

4. Lemay, A., Labrie, F. Raymond, J.P. & cols. – Action lutéolytique de la LH-RH chez la femme – C. R. Acad. Sci. (Paris) 286: 527, 1978. 

5. Reichlin, S. – The control of the Hypophysiotropic secretions of the brain – Arch. Int. Med. 135: 1350, 1975. 

6. Yen, S.S.C., AndenBerg, G., Tasi. C.C. & Siler, T. – Causal relationship between the hormonal variables in the menstrual cycle – in Ferin, M. & cols (Eds.) – Biorhythms and Human Reproduction, pag. 219, J. Wiley & Sons, N. York, 1974. 
 
 

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